伴隨診斷（CompanionDiagnostic，CDx）是一種體外診斷技術，能夠提供患者針對特定治療藥物的治療反應信息，包括：確定最有可能從藥物中受益的患者，確定該藥物相關嚴重不良反應風險較大的患者，確定已經(jīng)過充分研究具備安全性和有效性的人群亞組等，從而提高患者治療效率并降低無謂的治療開支。最早的伴隨診斷起始于1998年FDA批準的赫賽汀和相應的Her2檢測，赫賽?。℉erceptin）是一種靶向HER-2的人源化單克隆抗體，它在約20%浸潤性乳癌中HER-2擴增，而同時上市的伴隨診斷試劑能夠幫助醫(yī)生鑒別出這20%的患者人群并定向用赫賽汀做治療。伴隨診斷涉及的疾病領域可細分為腫瘤學、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、炎癥及病毒學等。

從伴隨診斷在不同適應癥上的劃分來看，腫瘤伴隨診斷應用最廣，發(fā)展速度最快，也是目前最熱門領域。這得益于腫瘤生物標志物檢測方法學的迅速發(fā)展，以及越來越多可成藥靶點被發(fā)現(xiàn)。在腫瘤伴隨診斷領域，主要采用分子診斷技術。在技術上看，PCR、NGS、FISH等基因測序技術不斷更新迭代，分子診斷類型的研究成果和創(chuàng)收增長速度遠高于其他方法。

圖1 伴隨診斷分類

腫瘤伴隨診斷主要技術

目前，伴隨診斷領域中應用最廣泛的是熒光定量PCR 和高通量基因測序NGS。PCR和基因測序都經(jīng)歷了兩次升級。PCR 的升級包括二代熒光定量 PCR（qPCR）和三代數(shù)字 PCR(dPCR)，三代相比二代主要在定量分析上有優(yōu)化，目前應用最廣泛的是二代熒光定量PCR；基因測序的升級包括二代高通量測序和三代單分子測序，三代在讀長上更長。同樣，目前應用最廣泛的是二代高通量測序NGS。免疫組化IHC 在研究指標上比較單一，目前多重熒光免疫組化（mIHC）可實現(xiàn) 7-9 種標志物的染色；熒光原位雜交FISH 技術檢測時間長，目前快速 FISH 技術可將雜交時間由最低 8h 縮短到 2h。上述技術各有特點，在應用上相互補充。

圖2 臨床分子診斷不同技術路徑比較

（來源：《南京世和基因招股書》）

腫瘤伴隨診斷市場情況

目前，在治療上應用伴隨診斷檢測最多的癌種為非小細胞肺癌以及乳腺癌，結直腸癌、肝癌等癌種的檢測位點也在不斷挖掘之中。靶向新藥獲批種類多，獲批速度有加快趨勢。

圖3 本土研發(fā)靶點創(chuàng)新現(xiàn)狀

（來源：國泰君安《腫瘤靶向藥物：倍道而進、百舸爭流》）

EGFR（EpidermalGrowthFactorReceptor）：一種受體型酪氨酸激酶，也被稱為ErbB-1或HER1，EGFR突變常見于腫瘤細胞中，在亞洲NSCLC患者中，EGFR突變約占50%，是非小細胞肺癌發(fā)生的最重要驅動基因。

HER2：一個發(fā)現(xiàn)較早的致癌基因，在大約20%的乳腺癌（HER2陽性乳腺癌）中，HER2過度表達，并且與更具侵襲性的疾病和不良預后有關。另外，HER2過表達、擴增和突變也在多種其他實體瘤得到確認，包括胃癌和胃食管交界處（GEJ）癌、膽道癌（BTC）、結直腸癌（CRC）、非小細胞肺癌（NSCLC）和膀胱癌等，發(fā)病率從子宮癌的>50%到NSCLC的2%左右不等。

BRAF：一種原癌基因，位于人類7號染色體上，BRAF在3個亞型中突變頻率最高，大約7%~8%的人類腫瘤發(fā)生BRAF突變；黑色素瘤中BRAF突變率最高，約40%~68%惡性(轉移性)黑色素瘤發(fā)生BRAF突變。BRAF突變是第一個在黑色素瘤中被發(fā)現(xiàn)的高頻率突變基因，目前已經(jīng)成為黑色素瘤的治療靶標。另外5%~8%結腸癌也發(fā)生BRAF突變，BRAF在甲狀腺癌中突變率約為5%~20%，其中，甲狀腺乳頭狀癌亞型中突變率最高，突變率為30%~70%。

KRAS：RAS是腫瘤中突變最為廣泛的癌基因，大約30%的腫瘤中含有RAS突變。KRAS、HRAS和NRAS3種亞型均被發(fā)現(xiàn)在腫瘤中存在突變，其中以KRAS突變最為常見，占RAS突變的86%。

伴隨診斷這些年在我國得到迅速發(fā)展。自2018年以后，國家對于伴隨診斷的相關政策法規(guī)陸續(xù)出臺，逐漸明確指導方向。2020年8月13日，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心（CMDE）公開發(fā)布《已上市抗腫瘤藥物的伴隨診斷試劑臨床試驗指導原則（征求意見稿）》征求意見，這是國內發(fā)布的第一個關于伴隨診斷試劑的指導原則。2021年9月30日，CDE公布的《與抗腫瘤藥物同步研發(fā)的原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導原則（征求意見稿）》，更是對伴隨診斷的開發(fā)做了清晰化的方向。2021年11月26日，國家藥監(jiān)局（NMPA）正式發(fā)布《抗腫瘤藥物的非原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導原則》，加強了非原研伴隨診斷醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊工作的監(jiān)督和指導。2018年1月，NMPA審批通過了艾德生物的Super-ARMS ?EGFR基因突變檢測試劑盒，這是我國首個以伴隨診斷試劑標準評審的ctDNA檢測試劑盒。2018年7月，NMPA審批通過了燃石醫(yī)學的試劑盒，成為我國首個獲批的NGS腫瘤多基因檢測試劑盒，后續(xù)上市了5個NGS產(chǎn)品，其中4個針對非小細胞肺癌，1個針對乳腺癌。

圖4 我國伴隨診斷政策發(fā)展階段

（來源：動脈網(wǎng)《2022伴隨診斷行業(yè)研究報告》）

近年來抗腫瘤治療靶點層出不窮，相關靶向藥物推陳出新，能夠根據(jù)病人基因分型實施精準治療; 另一方面，政府通過醫(yī)保談判持續(xù)將相關靶向藥物和免疫藥物納入國家醫(yī)保報銷體系，大大提升了臨床先進用藥的可及性;腫瘤患者支付意愿及能力顯著增強，進一步推動了高通量基因檢測尤其是大Panel 基因檢測的臨床廣泛應用。

國內腫瘤高通量基因檢測市場規(guī)模已由2016 年的7億元至增至2021年41億元，復合年增長率為41.1%；預計2025年和2030年，市場規(guī)模將分別達到149億元和491億元，呈現(xiàn)快速增長態(tài)勢;其中腫瘤復發(fā)監(jiān)測、早篩早診的未來市場空間預計將超過用藥指導領域，成為行業(yè)發(fā)展的新動能。目前我國伴隨診斷市場占全球市場體量的比重仍不算高，但自2018年起增速已超全球市場增速，預計未來我國與美國等發(fā)達國家伴隨診斷的市場規(guī)模差距將不斷縮小。

圖5 我國腫瘤高通量基因檢測市場規(guī)模(2016-2030E)

腫瘤伴隨診斷競爭格局

在過去的五年中，腫瘤診療的檢測方法學從IHC的普及轉向了PCR占據(jù)主導地位，隨著腫瘤靶向藥物的快速上市和競爭格局的變化，NGS也越來越多的被臨床醫(yī)生和患者所接受。PCR的檢測因其價格相對較低，TAT較短，操作容易等原因而被醫(yī)院采納。病理科的PCR自建檢測平臺以及合作檢測平臺的裝機量較廣泛。過去NGS由于檢測價格貴，測試的基因數(shù)據(jù)量大，要專業(yè)的生信分析等等因素，限制了其在臨床上的大面積使用；但隨著檢測價格的降低，生信自動化分析的發(fā)展，同時醫(yī)生對于大panel的檢測的認可度提高，NGS檢測越來越被臨床認可，應用比例不斷提高，隨著越來越多NGS試劑盒的獲批，未來也有可能進入醫(yī)保。

腫瘤伴隨診斷在國內市場滲透率低，競爭格局分散。企業(yè)為了快速占領市場，紛紛采用激進的市場拓展策略。由于NGS技術在臨床上的運用剛剛起步，在政策的支持下，大部分企業(yè)采用LDT的模式，開展臨床服務，同時驗證技術。監(jiān)管部門對監(jiān)測質量的監(jiān)管較為滯后，行業(yè)技術發(fā)展快于監(jiān)管。

PCR 是目前應用最成熟、市場份額最大的技術平臺，在國內分子診斷中市占率為 40%，在國內獲批的分子診斷產(chǎn)品中，基于 PCR 技術的超過 90%。

PCR試劑盒市場領域，目前的格局為“一超一強多散”。艾德生物（300685）為行業(yè)第一，市場占有率約70%，雅康博為行業(yè)第二，市場占有率約20%。行業(yè)內其他廠商年收入大多小于5000萬元 ，覆蓋客戶較少。

NGS領域，目前國內批準的腫瘤NGS伴隨診斷以小panel為主，包含2-10個基因。利用NGS大panel的組織檢測和液體活檢類的伴隨診斷試劑，有多個正在注冊過程中，可能會成為未來中國檢測市場的主要帶領者。在NGS領域，根據(jù) Frost & Sullivan 數(shù)據(jù)統(tǒng)計，我國腫瘤高通量基因檢測市場格局中，2020年度NGS領域當前的頭部企業(yè)燃石醫(yī)學、世和基因和泛生子市場份額分別約為 13%、10%和 10%，市場龍頭并未形成。

腫瘤伴隨診斷發(fā)展難題

伴隨診斷產(chǎn)品，尤其是NGS的商業(yè)化，是未來發(fā)展最大的難題之一。NGS檢測技術逐漸成熟，臨床接受度不斷提高，但行政審批，醫(yī)保支付等配套措施并沒有真正落地或進展緩慢，公司的商業(yè)化盈利較弱，這是目前市場普遍存在的現(xiàn)象。

除了NGS監(jiān)管和醫(yī)保等問題外，還有些需要思考的問題：1）伴隨診斷試劑和伴隨的藥物上市后，兩個企業(yè)的銷售網(wǎng)絡如何協(xié)同推廣。2）入院模式和藥品的銷售模式如何深入結合，產(chǎn)生全程管理的合力。3）伴隨診斷的轉化率如何提高，定性檢測陽性的患者如何在未做伴隨診斷的同類別藥物和伴隨藥物之間進行轉化。4）伴隨診斷進入國家醫(yī)保的未來預測的樂觀程度如何。5）PCR和NGS目前共存的情況，未來會如何改變，液態(tài)活檢的伴隨診斷將如何發(fā)展。6）IVD企業(yè)仍然是伴隨診斷研發(fā)成本和研發(fā)風險的主要承擔者，IVD企業(yè)體量較小，如何在伴隨診斷試劑的商業(yè)化過程中保持盈利。7）藥企與IVD企業(yè)共同開發(fā)伴隨診斷，如何預估PCR和小panel以及大panel在中國市場的發(fā)展趨勢。IVD企業(yè)如果在注冊過程中及早地啟動注冊試劑的商業(yè)化推廣，去培育檢測市場，對醫(yī)患進行市場教育、建立品牌影響，將會有效的支持試劑上市后的檢測量擴大。

另一方面，同時也需要注意到并非所有的新藥研發(fā)都需要考慮伴隨診斷的共同開發(fā)和注冊，對于臨床上已經(jīng)普及的檢測靶點，新藥研發(fā)中對于伴隨診斷的開發(fā)需求下降。臨床研發(fā)中，需要避免一味的追求新技術的使用，需要結合生物標志物的不同方法學的檢測率差異、未來臨床實踐的可支付能力、藥物療效因素等。

靶向治療對于腫瘤治療的影響重大而深刻，這一領域的發(fā)展方興未艾。腫瘤靶向治療離不開有效的伴隨診斷，而伴隨診斷的發(fā)展勢必推動腫瘤靶向治療更大范圍內實現(xiàn)其臨床價值?？偠灾?，腫瘤靶向治療和伴隨診斷面臨巨大需求，未來發(fā)展道路需要更多開放式思維和開創(chuàng)性技術手段，腫瘤靶向治療伴隨診斷發(fā)展任重而道遠。